Ekulizumab w napadowej nocnej hemoglobinurii

Badanie ekulizumabu przeprowadzone przez Hillmen i wsp. (Wydanie 21 września) wykazało stabilizację stężenia hemoglobiny i zmniejszenie wymagań związanych z transfuzją u pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią (PNH). Jednak było więcej pacjentów z niedokrwistością aplastyczną w wywiadzie w grupie placebo niż w grupie leczonej ekulizumabem (27% vs. 14%), a mediana czasu trwania PNH była dłuższa w grupie placebo (9,2 roku w porównaniu do 4,3 roku) . Różnice te mogły faworyzować grupę ekulizumabu.
Ponadto, częstsze stosowanie leków przeciwzakrzepowych w grupie leczonej ekulizumabem (u 49% pacjentów, w porównaniu z 25% osób w grupie otrzymującej placebo) może zapobiegać zakrzepicy u pacjentów z grupy ekulizumabu, z wyjątkiem możliwego końcowego hamowania dopełniacza. Do 26. tygodnia około połowa pacjentów z grupy ekulizumabu wymagała transfuzji krwi pomimo ciągłego stosowania leku.
Satheesh K. Kathula, MD
Wright State University, Dayton, OH 45409
[email protected] com
Odniesienie1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, i in. Inhibitor dopełniacza ekulizumab w napadowej nocnej hemoglobinurii. N Engl J Med 2006; 355: 1233-1243
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
W badaniu Hillmen i wsp. Nie jest jasne, czy pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup badanych w zależności od poziomu ekspresji kotew glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI) na granulocytach. W przeciwieństwie do czerwonych krwinek, które nie posiadają kotwic GPI, granulocyty PNH mają normalny czas życia.1,2 Dlatego proporcja nieprawidłowych granulocytów dokładniej odzwierciedla rozmiar klonu PNH i nie ma wpływu na transfuzję czerwonych krwinek.1,2
Informacje na temat pochodzenia etnicznego pacjentów w tym badaniu byłyby interesujące, ponieważ naturalna historia PNH u Amerykanów i Europejczyków wydaje się różnić od tej u Azjatów, Wysp Pacyfiku i Latynosów.3. Ponadto dobrze byłoby wiedzieć, pacjenci w obu grupach byli w ciąży, ponieważ kobiety z PNH narażone są na poważne powikłania lub zgon podczas ciąży oraz na to, czy ekulizumab jest bezpieczny w stosowaniu w tej grupie wysokiego ryzyka.4
Jaswinder Singh, MD
Kansas University Medical Center, Kansas City, KS 66160-7353
Ashok K. Malani, MD, FRCS
Maninder Pabla, MD
Regionalne Centrum Medyczne Heartland, St. Joseph, MO 64507
[email protected] com
4 Referencje1. Rosse WF. Czas życia wrażliwych na dopełnienie i wrażliwych krwinek czerwonych w napadowej nocnej hemoglobinurii. Blood 1971; 37: 556-562
Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Brubaker LH, Essig LJ, Mengel CE. Okres życia neutrofilów w napadowej nocnej hemoglobinurii. Blood 1977; 50: 657-662
Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Araten DJ, Thaler HT, Luzzatto L. Wysoka częstość zakrzepicy u afro-amerykańskich i latynoamerykańskich pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią. Thromb Haemost 2005; 93: 88-91
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Tichelli A, Socie G, Marsh J, i in. Wynik ciąży i przebieg choroby u kobiet z niedokrwistością aplastyczną leczonych immunosupresyjnie. Ann Intern Med 2002; 137: 164-172
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
W badaniu Hillmen i wsp. Klony PNH uległy rozszerzeniu podczas podawania ekulizumabu Klony PNH występują w zespołach mielodysplastycznych i ostrej białaczce.1,2 Niestabilność genetyczna może być składową PNH.3 Biorąc pod uwagę te wyniki, istnieje obawa o wtórne nowotwory hematologiczne u pacjentów z PNH podczas długotrwałego podawania ekulizumabu.
Morihito Takita, MD
Tomoko Matsumura, MD
Masahiro Kami, MD
University of Tokyo, Tokyo 108-8639, Japan
3 Referencje1. Socie G, Mary JY, de Gramont A, i in. Napadowa nocna hemoglobinuria: długoterminowa obserwacja i czynniki prognostyczne. Lancet 1996; 348: 573-577
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Meletis J, Terpos E. Najnowsze informacje na temat patofizjologii napadowej nocnej hemoglobinurii. Med Sci Monit 2003; 9: RA161-RA172
MedlineGoogle Scholar
3. Horikawa K, Kawaguchi T, Ishihara S, i in. Częste wykrywanie limfocytów T z mutacjami genu transferazy fosforybozylowej hipoksantyna-guanina u pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią. Blood 2002; 99: 24-29
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Hillmen i wsp. zgłosić statystycznie istotną różnicę w prawie wszystkich środkach w Kwestionariuszu Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka Jakości Życia. Być może bardziej odpowiednie byłoby porównanie środków zapewniających jakość życia w grupie ekulizumabu z osobami w grupie kontrolnej, które nie otrzymywały wlewów placebo co tydzień lub co 2 tygodnie.
Yuri B. Pride, MD
Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02215
[email protected] harvard.edu
Odpowiedź
Autorka odpowiada: W odniesieniu do uwag Kathula należy zauważyć, że wszyscy pacjenci z PNH mają proces aplastyczny leżący u podstaw, niezależnie od ich historii.1 Nie było różnic w cytopenii w badanych przez nas grupach, co wskazuje na podobną funkcję szpiku w dwie grupy. Ani czas trwania PNH, ani historia aplazji nie wpłynęłyby na wynik badania. Różnica w stosowaniu leków przeciwzakrzepowych w tym randomizowanym badaniu była spowodowana przypadkiem. Zakrzepica nie była punktem końcowym i nie spekulowaliśmy na temat jednego zdarzenia zakrzepowego, które wystąpiło w grupie placebo. Ponad połowa pacjentów nie potrzebowała transfuzji, a pozostali pacjenci mieli 44% redukcję wymagań związanych z transfuzją. Wszyscy pacjenci, którym podawano ekulizumab, dramatycznie zmniejszyli hemolizę wewnątrznaczyniową, co doprowadziło do klinicznie znaczącej poprawy zmęczenia i jakości życia.
Zgadzam się z Singh i in. że udział granulocytów PNH dokładnie odzwierciedla rozmiar klonu. Nie stwierdzono różnic w proporcji granulocytów z niedoborem GPI między grupą ekulizumabu i grupą placebo na początku badania (mediana, odpowiednio 81,0% i 82,7%). Większość pacjentów w badaniu (86,0% w grupie ekulizumabu i 93,2% w grupie placebo) było białych i nie można wyciągnąć wniosków dotyczących stosowania ekulizumabu w różnych grupach etnicznych. Ciąża była kryterium wykluczającym, a wszystkie kobiety w wieku rozrodczym miały ujemny test ciążowy przed rejestracją. Jedna pacjentka, która zaszła w ciążę podczas przyjmowania ekulizumabu, przerwała leczenie zgodnie z protokołem i pomyślnie zakończyła poród bez komplikacji.
W odniesieniu do uwag Takita i wsp. Prawdą jest, że ekulizumab powodował wzrost odsetka erytrocytów PNH, zapobiegając destrukcji tych komórek za pośrednictwem układu dopełniacza. Jednak udział granulocytów PNH pozostawał stały u pacjentów przyjmujących ekulizumab w tym badaniu oraz w poprzednim badaniu fazy 2, 2,3, w którym pacjenci otrzymywali ekulizumab przez ponad 4 lata. Ekulizumab nie wywierał bezpośredniego wpływu na klon PNH i nie wymagałby
[patrz też: parafia wiry, parafia zyrakow, zioła światłouczulające ]
[patrz też: parafia wolica tokarnia, parafia wiry, parafia zyrakow ]