Zmniejszony transport glutaminianu przez mózg i rdzeń kręgowy w stwardnieniu zanikowym bocznym

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) to przewlekła postępująca choroba o nieznanej patogenezie, charakteryzująca się selektywną degeneracją górnych i dolnych neuronów ruchowych. Jest przyczyną śmierci u na 1000 osób. W wyniku ostatnich doniesień o nieprawidłowym metabolizmie glutaminianu w ALS we1 i in. 2 postulują rolę tego aminokwasu w patofizjologicznym procesie choroby. Glutaminian, główny pobudzający neuroprzekaźnik w mózgu, może wywierać specyficzne działanie neurotoksyczne poprzez dobrze opisaną kaskadę zdarzeń kationowych i drugorzędowych oraz może indukować zwyrodnienie neuronów in vivo i in vitro.3, 4 Nieprawidłowości metabolizmu glutaminianu mają rola w procesach patofizjologicznych dwóch przewlekłych chorób zwyrodnieniowych, atrofii 5, 6 i Huntingtona 8, 8 Analogiczne egzytotoksyny egzogenne mogą również powodować degenerację neuronów. Analog glutaminianu .-N-oksalilo-L-., .-diaminopropionianu, który pochodzi z groszku pstrąga Lathyrus sativus, jest prawdopodobnie odpowiedzialny za degenerację górnych neuronów ruchowych w latyrymrze.9 Związana z nią toksyna, .-N-metyloamino -L-alanina, znajdowana w nasionach cycad, ma właściwości neurotoksyczne in vitro.3, 10 Na podstawie obu takich przykładów neurotoksyczności i wcześniejszych, ograniczonych badań aminokwasów w próbkach mózgu i rdzenia kręgowego od pacjentów z ALS, 2 , 11 12 13 postawiliśmy hipotezę, że metabolizm aminokwasów pobudzających może być zmieniony u pacjentów z ALS. Na poparcie tej hipotezy są zwiększone stężenia glutaminianu i asparaginianu w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z ALS we wczesnym stadium choroby.1,14 Inne interesujące zjawisko to podawanie aminokwasów o łańcuchu rozgałęzionym, leucyny, izoleucyny i waliny, które może zwiększyć szybkość utleniania synaptosomalnego glutaminianu, 15 spowolniło progresję osłabienia u pacjentów z ALS w jednym badaniu, 16 ale nie w drugim badaniu. Podstawowym mechanizmem inaktywacji glutaminianu i asparaginianu jest ich usunięcie z przestrzeni pozakomórkowej przez zależny od sodu układ transportowy w astrocytach i neuronach.18,19 Ten system transportu ma nośniki o wysokim powinowactwie i niskim powinowactwie do glutaminianu i asparaginianu. Nośnik glutaminianu o niskim powinowactwie zachowuje ogólne aktywności metaboliczne. Nośnik o wysokim powinowactwie jest składnikiem układu neuroprzekaźnikowego glutaminianu i odpowiada za usuwanie glutaminianu neurotransmiterów z rozszczepu synaptycznego.18,19 Ten nośnik nie może odróżnić glutaminianu od asparaginianu. Wykazano, że hamowanie transportu glutaminianu jest toksyczne dla neuronów, prawdopodobnie ze względu na utrzymujące się zwiększenie pozakomórkowego glutaminianu. Jeden z możliwych mechanizmów zwiększonego stężenia glutaminianu i asparaginianu w płynach mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z ALS może być niedostatecznym transportem do komórek. Aby przetestować tę możliwość, zbadaliśmy system transportu glutaminianu w tkance mózgowej i rdzenia kręgowego uzyskany pośmiertnie u pacjentów z ALS, pacjentów kontrolnych bez choroby neurologicznej oraz pacjentów z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi choroby Alzheimera i choroby Huntingtona.
Metody
Próbki tkankowe
Próbki rdzenia kręgowego i mózgu uzyskano podczas autopsji u 13 pacjentów ze ściśle określonym sporadycznym ALS, 17 pacjentów bez choroby neurologicznej i 2 grup pacjentów z innymi typami zwyrodnieniowej choroby neurologicznej – 15 pacjentów z chorobą Alzheimera i 12 pacjentów z chorobą Huntingtona choroba
[patrz też: parafia babiak, metypred ulotka, parafia chrystusa zbawiciela przasnysz ]